恐懼和壓抑等情緒反應(yīng)是我們生活中對消極情況的正常心理和生理反應(yīng)。頻繁的急性情緒反應(yīng)是一種病理狀態(tài)，被稱為慢性應(yīng)激。長期的慢性應(yīng)激壓力會導(dǎo)致大腦中的各種神經(jīng)變化，增加抑郁和焦慮的風(fēng)險。精神疾病與免疫功能障礙密切相關(guān)，除了行為改變，慢性應(yīng)激還會導(dǎo)致免疫代謝和心血管系統(tǒng)的紊亂。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種免疫分子在心理疾病中的生理功能。但仍不清楚外周T細胞在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的焦慮樣行為中的具體作用，例如T細胞在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的行為異常中的生理功能；心理疾病中病理T細胞的特征；這種病理性T細胞通過何種機制調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元活動。

      2019年10月31日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院靳津教授與東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院柴人杰教授共同通訊在Cell雜志發(fā)表了題為“Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4⁺ T cells leads to anxiety-like behavior”的研究論文，揭示了CD4⁺ T細胞嘌呤合成代謝功能紊亂與慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的心理疾病之間的聯(lián)系。這也是東南大學(xué)首次以通訊單位在Cell上發(fā)表文章。

   線粒體為細胞的生命活動提供能量，線粒體形態(tài)的變化參與了細胞代謝調(diào)控，對于細胞的正常發(fā)育維持維持至關(guān)重要。Miga2是一種線粒體外膜蛋白，敲除Miga2會導(dǎo)致線粒體嵴結(jié)構(gòu)遭受嚴重破壞，失去正常情況下管狀或網(wǎng)狀的形態(tài)而呈現(xiàn)片段化形態(tài)。柴人杰課題組在電生理聽力學(xué)檢測中發(fā)現(xiàn)，在小鼠T細胞內(nèi)特異性敲除MIGA2后，小鼠表現(xiàn)出聽力受損的現(xiàn)象，對于外界多種頻率聲音刺激的聽覺腦干誘發(fā)電位(ABR)低于普通小鼠。為了進一步了解免疫細胞中線粒體形態(tài)如何影響動物生理反應(yīng)，柴人杰課題組與浙江大學(xué)靳津團隊合作，利用各種動物行為學(xué)實驗作為評價標準，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)缺少CD4⁺ T細胞的小鼠可以避免因外界壓力下的慢性應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生心理疾病。實驗數(shù)據(jù)顯示，在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，小鼠體內(nèi)白三烯b4含量上升，使包括Naive T細胞在內(nèi)的大量非炎性CD4⁺ T細胞線粒體碎裂。相應(yīng)的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組分析表明，CD4⁺ T細胞中線粒體碎裂可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子IRF1累積，IRF1與Ada、Xdh和Pnp2啟動子區(qū)結(jié)合使葡萄糖更多的通過戊糖磷酸途徑代謝，促進嘌呤從頭合成。慢性應(yīng)激焦慮模型中，小鼠血清黃嘌呤含量有顯著的上升。柴人杰課題組從南京鼓樓醫(yī)院采集到的臨床證據(jù)也表明，焦慮癥患者與健康對照組相比血清黃嘌呤水平升高。大腦杏仁核在恐懼與焦慮的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用，T細胞產(chǎn)生的過量嘌呤（包括次黃嘌呤和黃嘌呤）通過血液循環(huán)進入腦部，與腦左側(cè)杏仁核中少突膠質(zhì)細胞上的腺苷受體A1結(jié)合，引起少突膠質(zhì)細胞活化并增殖，繼而過度活化左側(cè)杏仁核區(qū)域神經(jīng)元導(dǎo)致焦慮癥狀；同時利用腦定位注射裝置向小鼠左側(cè)杏仁核中注射腺相關(guān)病毒，特異性地敲除少突膠質(zhì)細胞中的受體A1，敲除A1后焦慮小鼠癥狀有明顯恢復(fù)，驗證了以上結(jié)論。

    該研究成果確定了慢性應(yīng)激如何影響CD4⁺ T細胞的線粒體形態(tài)，闡明了一種外周T細胞在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的焦慮樣行為中的具體作用。臨床治療精神疾病的大多數(shù)藥物直接針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴隨著許多副作用。加深對神經(jīng)發(fā)育、精神疾病與免疫生理功能之間聯(lián)系的理解，對了解抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機制并開發(fā)新的治療藥物具有重要意義。

浙江大學(xué)靳津教授與東南大學(xué)柴人杰教授為該論文的共同通訊作者。該課題得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金、中國科學(xué)院“器官重建與制造”A類戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金面上項目等的資助。