2020年1月1日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Science Advances正式接收了“發(fā)育與疾病相關(guān)基因”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室林承棋、羅卓娟課題組二年級(jí)博士研究生郭澄豪等人有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄復(fù)合體形成及作用機(jī)制的研究工作成果（ENL initiates multivalent phase separation of the Super Elongation Complex (SEC) in controlling rapid transcriptional activation, Science Advance, 2020）。

基因轉(zhuǎn)錄是承載于DNA之上遺傳信息傳遞的首要步驟。細(xì)胞命運(yùn)決定、個(gè)體發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展決定于基因的差異性表達(dá)。其重要限速步驟在于RNA聚合酶II會(huì)暫停于這些基因的啟動(dòng)子下游。林承棋教授之前的研究鑒定并發(fā)現(xiàn)，多亞基、大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物，超級(jí)轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物（SEC）可通過(guò)磷酸化RNA聚合酶II等因子，讓其從暫停的狀態(tài)中釋放出來(lái)，促進(jìn)下游基因進(jìn)行有效的轉(zhuǎn)錄。然而，SEC各組分如何在體組裝成具有生物學(xué)功能的大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物，以及如何促進(jìn)基因表達(dá)的生物物理學(xué)基礎(chǔ)仍然未知。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們困惑于細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)之外的分子如何有序活動(dòng)調(diào)控生命過(guò)程。近年來(lái)有關(guān)細(xì)胞內(nèi)“液-液相分離”（LLPS）概念的提出可能解釋這種生物過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)SEC組分ENL和AFF4能夠通過(guò)LLPS動(dòng)態(tài)地從非活性HEXIM1-p-TEFb復(fù)合物中分離和濃縮出SEC的激酶模塊p-TEFb，從而促進(jìn)SEC的快速組裝，以響應(yīng)細(xì)胞的需要。ENL能夠?qū)?/span>p-TEFb分離并富集到LLPS形成的液滴中，而其LLPS的液滴流動(dòng)性則需要多個(gè)SEC亞基共同發(fā)揮作用。在應(yīng)激條件下，SEC液滴在可快速動(dòng)態(tài)形成，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄快速進(jìn)行。我們的研究揭示SEC介導(dǎo)的多價(jià)相分離在RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄暫停釋放中起著關(guān)鍵作用，并從全新的角度為基因快速協(xié)調(diào)性轉(zhuǎn)錄激活程序的機(jī)制探索提供了新的認(rèn)識(shí)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)在混合譜系白血?。?/span>MLL）中，SEC與MLL基因的轉(zhuǎn)位融合，可以極大促進(jìn)SEC相分離，從而促進(jìn)癌基因快速轉(zhuǎn)錄并維持高表達(dá)狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)將為SEC相關(guān)的人類(lèi)疾病發(fā)病機(jī)制探索及藥物靶向篩選方案提供了新的方向與思路。

重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與東大-Allen腦研究院的部分同事參與了本課題的研究與討論。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0800100）、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、江蘇省科技廳杰出青年項(xiàng)目等的資助。