2020年1月24日，國際知名學術期刊ProcNatl Acad Sci U S A正式接收了“發(fā)育與疾病相關基因”教育部重點實驗室謝維課題組李默怡副研究員、莊燕博士生等有關RNA選擇性剪接因子HNRNPA1在神經肌肉疾病強直性肌營養(yǎng)不良中的新作用機制的研究成果（HNRNPA1-induced spliceopathy in a transgenic mouse model of myotonic dystrophy, ProcNatl Acad Sci U S A, 2020）
RNA選擇性剪接廣泛存在于真核生物細胞中，并在組織器官正常發(fā)育與成熟細胞正常功能的維持過程中都發(fā)揮著至關重要的作用。強直性肌營養(yǎng)不良1型（DM1）是最早被發(fā)現(xiàn)由于微衛(wèi)星DNA異常擴增而導致非編碼RNA產物與RNA剪接因子相互結合使RNA剪接因子活性喪失從而造成廣泛RNA選擇性剪接異常的一種單基因遺傳病。長久以來，研究人員普遍認為RNA剪接因子MBNL1及其家族成員在DM1細胞中的功能下調（成年剪接產物的減少）與另一RNA選擇性剪接因子CELF1的上調（胚胎剪接產物的增加）是DM1相關剪接異常事件發(fā)生的主要機制，但是這一模型尚不能解釋所有DM1相關剪接事件的發(fā)生。李默怡等應用DM1小鼠模型HSALR、體外成肌細胞等研究發(fā)現(xiàn)，RNA剪接因子HNRNPA1能夠作用于與MBNL1參與剪接的DM1異常剪接位點，促進胚胎剪接產物的形成。CLIP-seq顯示HNRNPA1可以與DM1異常剪接位點直接相互結合并與MBNL1競爭結合位點；在DM1病人的RNA-seq數(shù)據庫及活檢樣本中也搜索和檢測到顯著的HNRNPA1轉錄本及相應蛋白質水平的上調。這一系列研究表明HNRNPA1是一個新的DM1作用因子，與CELF1共同作用于DM1選擇性剪接位點，通過與MBNL1競爭結合調控該位點的剪接產物；異常剪切導致強直性肌營養(yǎng)不良1型疾病的發(fā)生。
本研究為DM1異常選擇性剪接表型提出了新的模型，為微衛(wèi)星不穩(wěn)定擴增導致的神經遺傳疾病相關病理機制的闡明及可能的個性化治療提供了新思路。
該工作也得到了佛羅里達大學Maurice Swanson教授及解放軍總醫(yī)院的長期大力支持；得到國家自然科學基金、中國博士后科學基金和美國NIH科學基金的資助。
