2021年2月22日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院柴人杰教授課題組李異媛副研究員聯(lián)合浙江大學(xué)靳津教授實(shí)驗(yàn)室在Journal of Experimental Medicine (JEM)發(fā)表題為" Single-nucleotide methylation specifically represses type I interferon in antiviral innate immunity"的研究論文，揭示了DNA甲基化在調(diào)節(jié)抗病毒先天免疫中的重要作用和分子機(jī)制。

隨著H1N1、脊髓灰質(zhì)炎、埃博拉、寨卡和COVID-19的爆發(fā)，病毒引起的感染越來越受到人們關(guān)注。另外，季節(jié)性流感在世界范圍內(nèi)引起嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率，并造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，闡明抗病毒感染的分子機(jī)制十分重要。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化參與干擾素的調(diào)控。斑馬魚中Uhrf1或者Dnmt1的突變，導(dǎo)致I類反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的誘導(dǎo)表達(dá)和細(xì)胞質(zhì)DNA病毒感受器激活，進(jìn)而通過Sting信號通路促使干擾素表達(dá)增加。TET3通過招募組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和轉(zhuǎn)錄共抑制因子（SIN3A）到Ifnb1的啟動(dòng)子區(qū)，抑制I型IFN的轉(zhuǎn)錄，這個(gè)過程不依賴于DNA去甲基化。另外，DNA甲基化抑制劑5-氮胞苷（5-azacytidine，AZA）通過DNA去甲基化上調(diào)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而通過RNA感受器介導(dǎo)的信號通路促進(jìn)干擾素IFN-b的分泌。但是與AZA處理導(dǎo)致的去甲基化不同，內(nèi)源性去甲基化腫瘤中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)與免疫活性標(biāo)志物的表達(dá)并不是正相關(guān)，而是負(fù)相關(guān)，這說明IFN-a/b信號的失活擦除了由于基因組去甲基化引起的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)的免疫刺激作用。因此探索表觀遺傳療法的不同作用機(jī)制具有重要的潛在價(jià)值。

該研究發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞中Uhrf1的缺失可顯著上調(diào)Ifnb的表達(dá)，增強(qiáng)對病毒感染的抵抗能力。通過全基因組亞硫酸氫鹽測序(WGBS)，該課題組發(fā)現(xiàn)Ifnb啟動(dòng)子區(qū)域的一個(gè)單核苷酸甲基化位點(diǎn)干擾了IRF3的招募。隨后該課題組使用該位點(diǎn)特異性突變敲入小鼠和區(qū)域特異性去甲基化工具確認(rèn)了該甲基化位點(diǎn)在調(diào)節(jié)Ifnb表達(dá)和抗病毒反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)為DNA甲基化在先天性抗病毒免疫反應(yīng)中的調(diào)控提供了重要信息。

該工作揭示了調(diào)控IFN-I誘導(dǎo)表達(dá)的獨(dú)特機(jī)制，并通過靶向抗病毒先天免疫中的DNA甲基化建立了一個(gè)重要的治療工具。

本課題高正君博士和博士研究生李文平為共同一作，李異媛副研究員和靳津教授為本文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，中國優(yōu)秀青年科學(xué)家基金，浙江省自然科學(xué)基金，中國國家自然科學(xué)基金和浙江省的關(guān)鍵研究和發(fā)展項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://rupress.org/jem/article-abstract/218/3/e20201798/211817/Single-nucleotide-methylation-specifically?redirectedFrom=fulltext