螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(spiral ganglion neuron, SGN)是聽覺系統(tǒng)的初級傳入神經(jīng)元，它將由毛細(xì)胞傳來的聲音信息傳遞到腦干的耳蝸核產(chǎn)生聽覺。廣譜抗癌藥物順鉑具有耳毒性，可損害SGN導(dǎo)致感音神經(jīng)性聽力損失，目前尚無預(yù)防和治療方法。在聽覺系統(tǒng)中，自噬被證明對耳蝸的發(fā)育和聽力維護發(fā)揮重要作用，特別是在SGN發(fā)育中起關(guān)鍵作用。然而，關(guān)于自噬在順鉑誘導(dǎo)的SGN損傷中的作用及其潛在分子調(diào)控機制尚不清楚。

2021年4月12日，山東大學(xué)附屬山東省耳鼻喉醫(yī)院王海波教授、韓月臣教授與東南大學(xué)柴人杰教授合作在Autophagy上發(fā)表文章“PRDX1 activates autophagy via the PTEN-AKT signaling pathway to protect against cisplatin-induced spiral ganglion neuron damage”，該研究揭示了自噬對于順鉑造成的SGN損傷的保護作用，進(jìn)一步闡明了PRDX1/PTEN/AKT級聯(lián)信號通路對SGN自噬調(diào)控的分子機制。

劉聞聞，徐磊等研究人員首先發(fā)現(xiàn)順鉑誘導(dǎo)了SGN自噬增加并激活了SGN自噬流，揭示自噬流的狀態(tài)對于自噬的功能和自噬相關(guān)疾病具有重要意義。隨后研究人員在離體和活體的小鼠耳蝸SGN順鉑損傷模型中，分別增強或抑制SGN自噬，從正反兩方面證實自噬在順鉑損傷的SGN中起到了神經(jīng)保護作用，而不是作為凋亡誘導(dǎo)因素加劇SGN死亡。使用抗氧化劑NAC通過挽救實驗證明了自噬可減少SGN中活性氧的積累，并減輕順鉑導(dǎo)致的SGN氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而介導(dǎo)其保護SGN和改善聽力的作用機制。

研究人員進(jìn)一步提出并明確了抗氧化酶PRDX1對SGN自噬的促進(jìn)作用：通過小分子藥物或腺相關(guān)病毒上調(diào)PRDX1可以增強SGN自噬，從而抑制了順鉑誘導(dǎo)的活性氧積累和SGN凋亡及丟失，而PRDX1敲除鼠SGN中自噬被抑制，加劇了順鉑導(dǎo)致的SGN的損傷；有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)盡管PRDX1對順鉑損傷聽覺神經(jīng)元發(fā)揮重要保護，但是它對順鉑耳毒性誘導(dǎo)的毛細(xì)胞的損傷卻無效。此外，本文研究證明FDA批準(zhǔn)的人類臨床安全藥物ebselen（2-Cys-PRDX類似物）可以通過激活自噬保護SGN并改善順鉑損傷后的小鼠聽力，揭示其可能是一種潛在的治療耳毒性藥物引起的感音神經(jīng)性耳聾的臨床藥物。最后研究人員確定了SGN中PRDX1作為上游因子激活了PTEN/AKT信號通路，并且最終證明PRDX1通過上調(diào)PTEN/AKT信號通路，即PRDX1/PTEN/AKT級聯(lián)信號通路，可以有效激活順鉑損傷后SGN自噬，從而實現(xiàn)其保護聽神經(jīng)元和修復(fù)聽力的作用。

綜上所述，研究者闡明了自噬可以對順鉑導(dǎo)致的SGN損傷發(fā)揮保護作用并改善小鼠聽力，其作用機制與自噬降低SGN內(nèi)活性氧水平有關(guān)，證實了PRDX1/PTEN/AKT級聯(lián)信號通路誘導(dǎo)自噬從而保護SGN免于順鉑損傷的分子機制。該研究為臨床上通過激活自噬及調(diào)控PRDX1/PTEN/AKT級聯(lián)信號通路治療耳毒性藥物導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聾提供了理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

山東大學(xué)附屬山東省耳鼻喉醫(yī)院王海波教授、韓月臣教授，東南大學(xué)柴人杰教授為該論文共同通訊作者，山東大學(xué)附屬山東省耳鼻喉醫(yī)院劉聞聞、徐磊為論文共同第一作者。該課題得到了中國科學(xué)院“器官重建與制造”A類戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、山東省泰山學(xué)者工程、國家自然科學(xué)基金面上項目等的資助。