細(xì)胞凋亡(apoptosis)是一種基因控制的細(xì)胞自主、有序的死亡形式，其通過清理紊亂細(xì)胞，調(diào)控生物體內(nèi)在穩(wěn)態(tài)，生長發(fā)育的形態(tài)建成等。細(xì)胞凋亡通路的異常調(diào)控與腫瘤的發(fā)生和靶向密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制研究顯示，BCL2家族中促凋亡因子的表達(dá)調(diào)控可以維持細(xì)胞凋亡平衡和決定細(xì)胞命運(yùn)。促凋亡因子，以PUMA，BAX等為代表，在正常狀態(tài)及腫瘤細(xì)胞中通常處于極低的表達(dá)水平，轉(zhuǎn)錄受到抑制。促凋亡因子的激活主要受到轉(zhuǎn)錄因子p53的調(diào)控，然而，是否有轉(zhuǎn)錄因子在其中扮演“抑制者”的角色？維持促凋亡因子的低表達(dá)水平，協(xié)調(diào)細(xì)胞凋亡的內(nèi)在穩(wěn)態(tài)，目前還知之甚少。

2022年11月12日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院羅卓娟教授和林承棋教授團(tuán)隊在細(xì)胞死亡領(lǐng)域權(quán)威期刊Cell Death and Differentiation 雜志發(fā)表了題為“QSER1 preserves the suppressive status of the pro-apoptotic genes to prevent apoptosis” 的研究工作。報道了一個新的細(xì)胞凋亡抑制型的轉(zhuǎn)錄因子：QSER1，其通過維持促凋亡因子的低水平表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。

在前期研究中，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)QSER1可以和BRCA2，ZFP281，EMSY 形成復(fù)合物，結(jié)合在基因組上阻礙R-loop異常積累，維持胚胎干細(xì)胞DNA復(fù)制的正常進(jìn)程 (Nature communication. 2022)。本研究聚焦于QSER1在癌癥中的表達(dá)和功能調(diào)控。通過臨床數(shù)據(jù)分析顯示，QSER1在多種腫瘤組織中高表達(dá)，且高水平的QSER1表達(dá)與不良的臨床預(yù)后存在正相關(guān)性。進(jìn)一步的功能研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中QSER1的敲低顯著促進(jìn)了細(xì)胞凋亡（圖1）。

圖1.敲低QSER1促進(jìn)細(xì)胞凋亡  

 促凋亡相關(guān)基因被轉(zhuǎn)錄因子p53激活是細(xì)胞凋亡調(diào)控的重要步驟，p53突變是最常見的癌癥突變，其功能的缺失往往導(dǎo)致癌細(xì)胞獲得抵抗凋亡的能力。通過下游調(diào)控分析，文章發(fā)現(xiàn)，QSER1和p53在促凋亡基因座位分別結(jié)合在不同位置，并互相拮抗發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。進(jìn)一步的功能研究發(fā)現(xiàn)，QSER1以p53依賴和非依賴兩種方式調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡。文章隨后對QSER1非依賴于p53調(diào)控的機(jī)制進(jìn)行了研究，QSER1在促凋亡因子PUMA基因座位結(jié)合在新的DNA調(diào)控元件QBP上。QBP的缺失會抑制PUMA并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。分子機(jī)制上，QSER1通過招募轉(zhuǎn)錄抑制因子SIN3A來實現(xiàn)促凋亡基因的表達(dá)抑制作用。

綜上所述，文章揭示了QSER1是一種具有普遍效應(yīng)的抗凋亡因子，在p53存在或者突變/缺失中，都可以通過抑制促凋亡基因轉(zhuǎn)錄并維持其低表達(dá)水平，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡（圖2.作用模式圖）。提示靶向QSER1可能作為誘導(dǎo)多種癌癥，特別是p53突變癌癥細(xì)胞凋亡的普遍策略。

圖2.作用模式圖

東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院羅卓娟教授和林承棋教授為該論文的共同通訊作者。東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生趙西茹、方可博士、博士生劉曉旭為該論文的共同第一作者。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃 (2018YFA0800100) ;國家自然科學(xué)基金 (32030017、31970617) ;深圳市科技計劃 (JCYJ20210324133602008);江蘇省重癥醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室(JSKLCCM-2021-01-004); 東南大學(xué)至善學(xué)者計劃(2242022R40063)等項目的資助。

林承棋教授和羅卓娟教授團(tuán)隊長期研究干細(xì)胞命運(yùn)決定、胚胎發(fā)育及腫瘤發(fā)生過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)理。