重復(fù)刻板行為是包括強(qiáng)迫癥、自閉癥在內(nèi)眾多精神疾病的共同癥狀，極大地影響患者生活質(zhì)量。目前認(rèn)為包括皮層與紋狀體在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)參與了該行為表型的產(chǎn)生，其中腹內(nèi)側(cè)眶額葉皮層（vmOFC）至腹內(nèi)側(cè)紋狀體（VMS）環(huán)路活動(dòng)的增強(qiáng)與強(qiáng)迫癥樣重復(fù)刻板行為密切相關(guān)。在動(dòng)物模型上重復(fù)刻板行為的評(píng)估有多個(gè)行為指標(biāo)，其中自我理毛行為在生理狀態(tài)下是動(dòng)物自我清潔的行為，在病理狀態(tài)下的過(guò)多重復(fù)理毛行為可被作為測(cè)評(píng)重復(fù)刻板行為的指標(biāo)。

中腦多巴胺系統(tǒng)對(duì)紋狀體有直接投射。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上使用多巴胺1型受體（D1R）激動(dòng)劑可以引起過(guò)度理毛行為，使用多巴胺2型受體（D2R）拮抗劑可以減輕D1R激動(dòng)劑引起過(guò)度理毛行為；在臨床上5-HT重吸收抑制劑聯(lián)用多巴胺受體（DR）拮抗劑可改善重復(fù)行為在內(nèi)癥狀的治療效果。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究的結(jié)果均提示多巴胺系統(tǒng)參與了重復(fù)刻板行為的產(chǎn)生與調(diào)控，那么多巴胺調(diào)控重復(fù)行為的精準(zhǔn)環(huán)路基礎(chǔ)是什么？不同類(lèi)型的DR亞型對(duì)重復(fù)行為的調(diào)控是否有環(huán)路及機(jī)制的差異性？

2022年11月8日，我院研究人員在美國(guó)科學(xué)院院刊PNAS雜志上發(fā)表研究論文“Midbrain dopamine neurons arbiter OCD-like behavior”，對(duì)中腦多巴胺神經(jīng)元調(diào)控強(qiáng)迫癥樣重復(fù)刻板行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制進(jìn)行了解析。

研究人員依據(jù)以往文獻(xiàn)（Ahmari et al., Science 2013）慢性光遺傳激活vmOFC-VMS通路，建立了強(qiáng)迫癥小鼠模型，動(dòng)物表現(xiàn)為自我理毛時(shí)間顯著延長(zhǎng)。通過(guò)光遺傳分別抑制中腦黑質(zhì)致密部（SNc）與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）向VMS的投射，發(fā)現(xiàn)抑制SNc-VMS投射末梢可以顯著降低小鼠自我理毛的時(shí)間，而抑制VTA-VMS投射末梢則無(wú)此效應(yīng)，提示來(lái)自SNc的多巴胺可以調(diào)控強(qiáng)迫癥樣重復(fù)行為。

研究人員通過(guò)順向及多種逆向示蹤技術(shù)，意外發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了SNc至外側(cè)眶額葉皮層（lOFC）這一未被報(bào)道過(guò)的多巴胺能投射，且激活SNc-lOFC投射末梢可以顯著降低強(qiáng)迫癥樣小鼠自我理毛的時(shí)間。由于以往有研究報(bào)道了lOFC-VMS通路參與了強(qiáng)迫癥樣重復(fù)行為的調(diào)控（Burguière et al., Science 2013），所以SNc多巴胺神經(jīng)元通過(guò)SNc-lOFC-VMS的長(zhǎng)程投射環(huán)路調(diào)控重復(fù)行為變得可能。研究人員進(jìn)一步的工作證實(shí)了這種調(diào)控方式的存在。因此，中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元可分別通過(guò)對(duì)紋狀體投射（SNc-VMS）及對(duì)皮層投射（SNc-lOFC-VMS）實(shí)現(xiàn)對(duì)重復(fù)行為的雙重門(mén)控（見(jiàn)圖1中）。

                圖1：中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元調(diào)控重復(fù)刻板行為的神經(jīng)環(huán)路模式圖

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這兩條長(zhǎng)程投射所支配的VMS微環(huán)路也是有差異的（見(jiàn)圖1左）。SNc-VMS通過(guò)支配VMS內(nèi)PV-SOM-MSN微環(huán)路發(fā)揮調(diào)控作用，而SNc-lOFC-VMS通過(guò)支配VMS內(nèi)PV-MSN微環(huán)路發(fā)揮調(diào)控作用。參與這兩條微環(huán)路的PV神經(jīng)元的活動(dòng)變化是有差異的，提示不同的PV神經(jīng)元群體（PV1和PV2）分別參與了不同的長(zhǎng)程投射調(diào)控。研究者還證實(shí)了這兩條不同微環(huán)路活動(dòng)變化與重復(fù)行為調(diào)控間的因果關(guān)系。需要強(qiáng)調(diào)的是，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SNc-VMS與SNc-lOFC-VMS分別通過(guò)VMS內(nèi)PV1神經(jīng)元上的D1R（突觸后）與lOFC內(nèi)SNc多巴胺神經(jīng)元投射末梢上的D2R（突觸前）調(diào)控重復(fù)行為的（見(jiàn)圖1右）。上述研究結(jié)果在Sapap3基因敲除小鼠這一強(qiáng)迫癥經(jīng)典模型上進(jìn)一步得到驗(yàn)證。

該研究揭示了多巴胺調(diào)控重復(fù)行為的精準(zhǔn)環(huán)路基礎(chǔ)及不同類(lèi)型DR亞型對(duì)重復(fù)行為的差異性調(diào)控機(jī)制。該研究成果將有可能為重復(fù)刻板行為這一眾多精神疾病共患癥狀的診治提供新的靶點(diǎn)。

該研究的第一作者是東南大學(xué)生科院博士生薛錦文和錢(qián)丹丹，通訊作者為陸巍教授和袁逖飛教授。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目的大力支持。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207545119

         （轉(zhuǎn)自“小柯生命”公眾號(hào)）