近日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊EMBO reports正式在線發(fā)表了東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院“發(fā)育與疾病相關(guān)基因”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室林承棋、羅卓娟團(tuán)隊(duì)在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制方面的研究工作成果（The super elongation complex (SEC) mediates phase transition of SPT5 during transcriptional pause release, EMBO reports, 2023）。

基因轉(zhuǎn)錄是承載于DNA之上遺傳信息傳遞的首要步驟。細(xì)胞命運(yùn)決定、個(gè)體發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展都基于基因的差異性表達(dá)。其重要限速步驟在于RNA聚合酶II會(huì)暫停于這些基因的啟動(dòng)子下游，等待釋放信號(hào)的激活，從而才能進(jìn)入轉(zhuǎn)錄延伸階段。林承棋、羅卓娟教授之前研究鑒定并發(fā)現(xiàn)，多亞基、大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物，超級(jí)轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物（SEC）可以磷酸化RNA聚合酶II等因子，讓其從暫停狀態(tài)釋放出來(lái)，促進(jìn)下游基因進(jìn)行有效的轉(zhuǎn)錄。近些年，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SEC能夠通過(guò)液-液相分離（LLPS），將轉(zhuǎn)錄延伸的核心激酶P-TEFb從非活性的復(fù)合物中萃取濃縮出來(lái)，并在基因附近迅速聚集形成具有高度流動(dòng)性的液滴，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄快速激活（Sci Adv, 2020；Chin Sci Bull, 2020；JMCB, 2021-封面文章；Biochemistry, 2022）。然而，轉(zhuǎn)錄暫停及釋放進(jìn)入延伸的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變及生物物理機(jī)制尚不清楚。

該研究工作首次系統(tǒng)性地描繪了轉(zhuǎn)錄暫停及釋放的生理物理特性及動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)理（圖示）。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄暫停因子SPT5通過(guò)相分離形成凝膠狀的凝聚物，維持轉(zhuǎn)錄暫停。而決定其凝聚物形成的無(wú)序結(jié)構(gòu)域是轉(zhuǎn)錄暫停釋放和基因激活所必需的。當(dāng)轉(zhuǎn)錄進(jìn)入早期延伸階段，生物大分子凝聚物SEC能夠通過(guò)多價(jià)相分離和磷酸化方式，將SPT5從凝膠狀的暫停凝聚物轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄延伸液滴，促進(jìn)RNA聚合酶II從暫停向轉(zhuǎn)錄延伸階段的轉(zhuǎn)變。此外，該工作還發(fā)現(xiàn)與人類疾病相關(guān)的SEC突變，會(huì)改變SEC及轉(zhuǎn)錄延伸液滴的理化特性；這種異常的凝聚物特性將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失調(diào)，參與各種人類疾病的發(fā)生發(fā)展。這一發(fā)現(xiàn)將為SEC相關(guān)的人類疾病發(fā)病機(jī)制探索及藥物靶向篩選方案提供了新的方向與思路。

 東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院林承棋教授和羅卓娟教授為該論文的共同通訊作者；博士后郭澄豪為該論文的第一作者；博士生張亞迪﹑姜緒，碩士生帥浉敏﹑Abire Sigbessia﹑郝少華，以及東大-Allen腦研究院謝芃教授參與了該項(xiàng)工作。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。（生科院）