Ras家族蛋白（K-Ras、N-Ras和H-Ras）屬于小GTP酶蛋白家族成員，是第一個(gè)在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因，其由KRAS、NRAS和HRAS基因所編碼。Ras蛋白主要定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，傳遞表皮生長(zhǎng)因子等胞外信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)，廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。其與GTP結(jié)合時(shí)為活化狀態(tài)，而與GDP結(jié)合時(shí)則為非活化狀態(tài)。在大約三分之一的人類癌癥中，Ras的單個(gè)點(diǎn)突變（例如G12V、G13D或Q61L）使其優(yōu)先與GTP結(jié)合而持續(xù)處于活化狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

過去幾十年，針對(duì)Ras的研究主要聚焦于其基因組突變、蛋白穩(wěn)定性調(diào)控，從而影響腫瘤的分子機(jī)制。然而，RAS基因在轉(zhuǎn)錄后水平上的調(diào)控仍不清楚。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)是指轉(zhuǎn)錄后的RNA調(diào)控方式。其中之一就是堿基的轉(zhuǎn)錄后修飾，由特定的RNA修飾酶介導(dǎo)，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。m⁶A是真核生物RNA上最主要的轉(zhuǎn)錄后修飾，在生理過程中起著重要作用，其失調(diào)與包括癌癥在內(nèi)的各種疾病相關(guān)，而RAS基因家族是否具有m⁶A修飾，以及m⁶A如何調(diào)控RAS基因的命運(yùn)仍然不清楚。

2023年3月30日，東南大學(xué)和中大醫(yī)院雙聘高山教授團(tuán)隊(duì)在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志在線發(fā)表題為Epitranscriptic Regulation of HRAS by N⁶-methyladenosine Drives Tumor Progression的研究論文。

該工作首先基于30例癌癥病人的meRIP測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了較為全面的差異m⁶A修飾基因圖譜?；谠搱D譜，研究人員關(guān)注到HRAS基因在多種癌癥的癌組織比癌旁組織具有更高水平的m⁶A修飾，但在KRAS和NRAS基因上沒有觀察到明顯的m⁶A修飾。進(jìn)一步，研究人員鑒定到HRAS的3’非編碼區(qū)存在3個(gè)m⁶A修飾位點(diǎn)，并主要受去甲基化酶FTO調(diào)控，以及被YTHDF1蛋白閱讀從而提高H-Ras蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。為了明確這3個(gè)m⁶A修飾位點(diǎn)的功能，研究人員使用dCas13b-FTO和dCas13b-ALKBH5去甲基化系統(tǒng)，特異性去除HRAS的m⁶A修飾后，發(fā)現(xiàn)H-Ras蛋白表達(dá)受到抑制，并降低了腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的能力（圖1）。最后，研究人員通過TCGA數(shù)據(jù)及組織芯片，發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中高表達(dá)HRAS與低表達(dá)FTO以及高表達(dá)YTHDF1具有顯著的相關(guān)性?？偨Y(jié)來說，此項(xiàng)工作將HRAS的具體m⁶A修飾位點(diǎn)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系起來，為靶向Ras的治療提供新的理論基礎(chǔ)和策略。

東南大學(xué)生科院聯(lián)培博士后潘永柏和東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士后顧殷敏為該論文的共同第一作者，高山教授為該論文的通訊作者。（生科院）