1型胰島素樣生長因子受體(type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R)是一類廣泛表達(dá)于細(xì)胞膜的酪氨酸激酶受體，其表達(dá)失調(diào)在生理或病理中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是癌癥。靶向IGF1R在某些類型癌癥患者治療中展示一定效果，但總體應(yīng)答率較低，揭示研究調(diào)控IGF1R潛在分子機(jī)制至關(guān)重要。目前，大多數(shù)對IGF1R的表達(dá)調(diào)控主要聚焦在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平，然而IGF1R在轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控機(jī)制仍不清晰。N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine，m⁶A)是RNA中重要的轉(zhuǎn)錄后修飾之一，在調(diào)控RNA的命運(yùn)中起著重要作用，越來越多的研究表明，m⁶A修飾在調(diào)節(jié)癌癥驅(qū)動基因突變中起著關(guān)鍵作用。

癌癥相關(guān)的高死亡率的主要原因之一是缺乏可靠的早期檢測方法和/或不準(zhǔn)確的診斷。長鏈非編碼RNAs (long noncoding RNAs, lncRNAs)是一類長度大于200個(gè)核苷酸的ncRNAs，通過參與不同的機(jī)制調(diào)控細(xì)胞多種生物學(xué)功能。近些年來的研究已經(jīng)表明， lncRNAs可在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平以及翻譯水平等多種方式參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及侵襲，可作為腫瘤診斷和預(yù)后標(biāo)志物，目前，已有大量的lncRNAs被鑒定為腫瘤的生物標(biāo)志物以及治療的潛在靶點(diǎn)。 

近日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院雙聘教授高山研究團(tuán)隊(duì)，在Oncogene上發(fā)表了題為DRAIC mediates hnRNPA2B1 stability and m⁶A-modified IGF1R instability to inhibit tumor progression的研究論文。

研究者為了鑒定腫瘤中同預(yù)后相關(guān)的lncRNAs分子，系統(tǒng)性整合分析了腎透明細(xì)胞癌, 肺腺癌, 肺鱗癌以及腎上腺皮質(zhì)癌四種腫瘤中lncRNAs的預(yù)后表達(dá)信息，篩選出了一個(gè)在四種腫瘤中預(yù)后均同向表達(dá)的lncRNA DRAIC。已有研究表明DRAIC廣泛表達(dá)于多種腫瘤，且具有腫瘤異質(zhì)性，如在前列腺癌中發(fā)揮抑癌功能，而在乳腺癌中促進(jìn)腫瘤發(fā)生，然而其在腎透明細(xì)胞癌中的作用和機(jī)制仍不清晰。研究者首先在腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞中干擾了DRAIC的表達(dá)，檢測到降低DRAIC表達(dá)之后，腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力均增強(qiáng)，過表反之。同樣地，小鼠皮下移植瘤實(shí)驗(yàn)顯示出一致的結(jié)果。為進(jìn)一步闡明DRAIC調(diào)控的信號通路，研究者通過RNA下拉、RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀及RNA凝膠遷移等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DRAIC的A/G rich基序通過與核內(nèi)不均一核糖核蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, hnRNPA2B1）的RGG結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合。且DRAIC通過與E3泛素化連接酶FBXO11競爭性結(jié)合從而阻止hnRNPA2B1被泛素化降解，促進(jìn)hnRNPA2B1蛋白穩(wěn)定。

接著，進(jìn)一步整合RNA轉(zhuǎn)錄組測序和hnRNPA2B1 公共eCLIP測序?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，DRAIC/hnRNPA2B1均負(fù)向調(diào)控IGF1R mRNA的表達(dá)，促進(jìn)其mRNA降解。鑒于文獻(xiàn)報(bào)道hnRNPA2B1可作為m⁶A閱讀蛋白調(diào)控mRNA的分子命運(yùn)，研究人員進(jìn)一步通過m⁶A測序和hnRNPA2B1沉淀等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGF1R mRNA靠近終止子附近的編碼區(qū)存在4個(gè)m⁶A修飾位點(diǎn)，被hnRNPA2B1閱讀從而降低IGF1R mRNA表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。為了明確這4個(gè)m⁶A修飾位點(diǎn)的功能，研究人員使用dCas13b-ALKBH5去甲基化系統(tǒng)，特異性去除IGF1R mRNA上的m⁶A修飾，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)IGF1R的mRNA和蛋白表達(dá)（圖1）?？偨Y(jié)來說，此項(xiàng)工作明確了DRAIC在腎透明細(xì)胞癌中的功能和具體的分子機(jī)制，為IGF1R的表觀轉(zhuǎn)錄后調(diào)控提供了新的理論基礎(chǔ)，為IGF1R的治療提供新的靶向策略。

   圖1：DRAIC調(diào)控IGF1R分子機(jī)制模式圖

東南大學(xué)生科院聯(lián)培博士生文婭和東南大學(xué)生科院博士生楊希望為該論文的共同第一作者，高山教授為該論文的最后通訊作者。(生科院) 

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03071-8