自閉癥是兒童常見的精神疾病，嚴重威脅兒童健康。社交障礙是自閉癥核心癥狀之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)， 60%-86%的兒童自閉癥患者都患有睡眠障礙；也有研究表明睡眠異常與多種精神疾病相關，睡眠障礙常導致社交障礙。為什么自閉癥患者的睡眠障礙發(fā)生率如此之高，兩者有什么內(nèi)在聯(lián)系，迄今尚沒有關于自閉癥/社交障礙和睡眠障礙共病機制的研究報道。

 2024年7月26日，我校生命科學與技術學院謝維教授團隊與徐州醫(yī)科大學安述明、曹君利教授的合作研究成果在國際著名期刊J Clin Invest 雜志上正式發(fā)表(Autism-associated neuroligin-3 deficiency in medial septum causes social deficits and sleep loss in mice, JCI, doi.org/10.1172/JCI176770)。該研究揭示自閉癥患者常伴有睡眠障礙的發(fā)病機理，可能為自閉癥患者的臨床治療策略提供了新的思路。

 該研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠內(nèi)側隔核自閉癥相關基因NLG3（NLG3-CKO小鼠），不僅會導致小鼠社交記憶損傷，還會引起小鼠睡眠減少。這些小鼠內(nèi)側隔核GABA能神經(jīng)元在小鼠社交回避和清醒時異常興奮。而通過光遺傳學過度興奮正常野生型C57BL/6小鼠內(nèi)側隔核GABA能神經(jīng)元，也會導致小鼠出現(xiàn)社交記憶損傷和睡眠減少。相反，抑制NLG3-CKO小鼠內(nèi)側隔核中GABA能神經(jīng)元，能夠改善其社交記憶和睡眠。

 順行和逆行病毒示蹤結果顯示，這些GABA能神經(jīng)元分別投射至視前區(qū)（調(diào)控睡眠的關鍵腦區(qū)）和海馬CA2區(qū)（調(diào)控社交行為的關鍵腦區(qū)）。光遺傳學失活接收內(nèi)側隔核GABA能神經(jīng)元支配的視前區(qū)神經(jīng)元，小鼠的非快動眼睡眠減少但不影響其社交記憶；而光遺傳學抑制接收內(nèi)側隔核GABA能神經(jīng)元支配的海馬CA2神經(jīng)元，小鼠表現(xiàn)出社交記憶障礙，但不影響其睡眠。這些結果表明內(nèi)側隔核GABA能神經(jīng)元同時編碼社交記憶和調(diào)控睡眠/覺醒行為，這群神經(jīng)元通過內(nèi)側隔核至視前區(qū)及內(nèi)側隔核至海馬CA2區(qū)這兩條不同的通路，差異性調(diào)控睡眠和社交行為這兩種不同模式的生理反應。

社交行為和睡眠環(huán)路調(diào)節(jié)模式圖

     內(nèi)側隔核GABA能神經(jīng)元分別投射至視前區(qū)（調(diào)控睡眠的關鍵腦區(qū)）和海馬CA2區(qū)（調(diào)控社交行為的關鍵腦區(qū)）。在生理狀態(tài)下，內(nèi)側隔核GABA神經(jīng)元放電正常，維持正常的睡眠/覺醒及社交記憶行為。而在自閉癥相關基因NLG3敲除后，這群GABA神經(jīng)元異常興奮，過度抑制視前區(qū)睡眠神經(jīng)元和CA2區(qū)社交相關神經(jīng)元，從而導致失眠和社交記憶損傷共病。                                                                                     

本研究發(fā)現(xiàn)了睡眠和社交記憶相互影響的雙向關系，并揭示了其神經(jīng)環(huán)路、細胞及分子機制，拓展了領域內(nèi)對自閉癥伴有睡眠障礙的發(fā)病機理的了解。在體電生理記錄，證明了內(nèi)側隔核NLG3的缺失導致GABA能神經(jīng)元異常放電，并通過兩條不同的神經(jīng)通路分別影響社交記憶和睡眠，最終導致社交障礙-睡眠障礙共病。抑制NLG3-CKO小鼠內(nèi)側隔核中GABA能神經(jīng)元，能夠改善其社交記憶和睡眠。這提示了靶向抑制內(nèi)側隔核中GABA能神經(jīng)元在治療自閉癥患者社交和睡眠障礙中的潛力，為這一共病的臨床治療提供了新的見解和策略。

該研究得到國家科技創(chuàng)新2030-“腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金項目等資助。（孫海燕、安述明供稿）

  原文鏈接： https://doi.org/10.1172/JCI176770.