程序化細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）主要在活化的T、B細(xì)胞表達(dá)，是免疫應(yīng)答中重要的負(fù)向調(diào)控因子。T細(xì)胞的PD-1通過與其配體PD-L1或PD-L2結(jié)合抑制T細(xì)胞的過度活化，從而抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞通常高表達(dá)PD-L1或PD-L2，來介導(dǎo)免疫抑制從而發(fā)生免疫逃逸。近年來，多項(xiàng)研究表明PD-1在多種腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)，并且其在腫瘤細(xì)胞中的功能還有爭(zhēng)議。在免疫缺陷情況下，有些研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，也有些研究認(rèn)為PD-1是一個(gè)腫瘤抑制因子。腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的 PD-1在免疫力有何功能待進(jìn)一步研究。 

 腫瘤細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（TEVs）可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞功能障礙，損害抗腫瘤免疫監(jiān)視。T細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)的各個(gè)方面都至關(guān)重要，其功能障礙是癌癥有效免疫治療的嚴(yán)重障礙。研究表明，TEVs是誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙的主要因素之一。然而，腫瘤表達(dá)的PD-1是否可以通過EVs分泌并調(diào)節(jié)腫瘤免疫逃逸尚不清楚。

 近日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院雙聘高山教授研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤學(xué)雜志Cancer Letters上發(fā)表了題為Tumor-derived extracellular vesicle PD-1 promotes tumor immune evasion via disruption of peripheral T cell homeostasis的研究論文，系統(tǒng)研究了TEV-PD-1調(diào)控腫瘤免疫逃逸的功能和分子機(jī)制。

 研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1存在于EVs中，并且TEV-PD-1可以進(jìn)入T細(xì)胞發(fā)揮功能。在體外，TEV-PD-1進(jìn)入T細(xì)胞后通過結(jié)合PD-L1抑制AKT和ERK兩大信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞的增殖，活性以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

 為了進(jìn)一步闡明TEV-PD-1的功能，研究者通過構(gòu)建小鼠模型發(fā)現(xiàn)：在免疫缺陷小鼠中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1抑制腫瘤的生長(zhǎng)；而在免疫正常小鼠中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。通過進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，TEV-PD-1進(jìn)入外周T細(xì)胞中能抑制脾臟，淋巴結(jié)和TILs的增殖與CD8⁺T細(xì)胞的活性，最終導(dǎo)致外周T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的失衡。使用PD-1抗體后能夠挽救TEV-PD-1引起的T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡。綜上所述，此項(xiàng)工作提供了腫瘤免疫逃逸的一種新機(jī)制，為腫瘤的免疫治療提供了新的方向。

 TEV-PD-1調(diào)控腫瘤免疫逃逸的分子功能模式圖 

 東南大學(xué)與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)培博士生王曉冬和楊曉輝為該論文共同第一作者，高山教授為該論文通訊作者。（生科院）

 論文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383525000503