先天性心臟病（CHD）是最常見(jiàn)的先天性畸形，源于早期胚胎期心臟發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)或功能異常。深入理解其中的分子機(jī)制和發(fā)育過(guò)程，對(duì)于改進(jìn)CHD的診斷、治療和預(yù)防策略至關(guān)重要。心臟發(fā)育依賴(lài)于精密的時(shí)空調(diào)控機(jī)制，然而，關(guān)于心臟祖細(xì)胞的空間起源與時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控過(guò)程，依舊存在諸多未解之謎。
2025年6月10日，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院林承棋/羅卓娟教授與生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院謝芃研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家研究機(jī)構(gòu)在Genome Biology雜志上發(fā)表題為Integration of single-cell and spatial transcriptomics by SEU-TCA reveals the spatial origin of early cardiac progenitors的研究論文，提出一種新型的空間轉(zhuǎn)錄組整合分析工具——SEU-TCA（Spatial Expression Utility - Transfer Component Analysis），解析了心臟祖細(xì)胞的“空間信息編碼”，并系統(tǒng)揭示了第二心場(chǎng)心臟前體細(xì)胞空間亞型。
心臟祖細(xì)胞的命運(yùn)決定過(guò)程與其精確的空間定位密切相關(guān)，然而，傳統(tǒng)方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞精度的空間信息解析，難以準(zhǔn)確定義前體細(xì)胞亞型及其空間分布。為破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種基于轉(zhuǎn)移成分分析（TCA）的整合策略SEU-TCA，通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組（ST）數(shù)據(jù)聯(lián)合分析，實(shí)現(xiàn)了單細(xì)胞精準(zhǔn)空間映射。團(tuán)隊(duì)使用來(lái)自不同技術(shù)平臺(tái)的多種生物樣本（小鼠原腸胚、人類(lèi)心臟、小鼠嗅球、人類(lèi)胰腺導(dǎo)管癌），系統(tǒng)評(píng)估了SEU-TCA的性能并對(duì)比其他算法，證明了SEU-TCA優(yōu)異的空間解卷積與單細(xì)胞定位能力。特別是在小鼠E7.5胚胎的scRNA-seq數(shù)據(jù)與空間圖譜整合中，SEU-TCA成功建立了基因表達(dá)水平與空間位置的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而揭示了多種空間特異性的中胚層細(xì)胞亞型。
通過(guò)SEU-TCA與調(diào)控子（regulon）活性的聯(lián)合分析，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)揭示了第二心場(chǎng)心臟前體細(xì)胞空間亞型，識(shí)別出Irx家族轉(zhuǎn)錄因子在前端第二心區(qū)（aSHF）祖細(xì)胞c2亞群中的特異性表達(dá)與調(diào)控活性，提出IRX1可能為該亞群的關(guān)鍵調(diào)控因子。通過(guò)遺傳譜系追蹤證實(shí)，IRX1陽(yáng)性細(xì)胞參與構(gòu)建流出道（OFT）和右心室（RV），進(jìn)而利用條件敲除技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Irx1在心臟祖細(xì)胞中的缺失會(huì)導(dǎo)致室間隔缺損（VSDs）。該發(fā)現(xiàn)為理解先天性心臟病的分子基礎(chǔ)提供了新的理論依據(jù)。
本研究提供了一項(xiàng)高效整合空間組學(xué)與單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)的新方法，首次揭示了一種由IRX1調(diào)控的心臟祖細(xì)胞亞型，為先天性心臟病診斷提供了新靶點(diǎn)。SEU-TCA的廣泛適用性和優(yōu)異預(yù)測(cè)精度將助力器官發(fā)育、組織再生、腫瘤空間異質(zhì)性等領(lǐng)域的深入研究。
東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生何晶晶、楊屹副教授，同濟(jì)大學(xué)博士生姜睿，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生鄭彥瑩為該論文的共同第一作者。東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院林承棋教授、生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院謝芃研究員，同濟(jì)大學(xué)魏珂教授，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院羅卓娟教授，東南大學(xué)中大醫(yī)院曹海龍主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。南京大學(xué)楊中州教授、廣州實(shí)驗(yàn)室景乃禾教授和楊賢法副研究員共同參與了本項(xiàng)研究。本項(xiàng)工作受到科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-025-03633-3
