2018年12月7日，國際知名學術期刊Journal of Molecular Cell Biology在線發(fā)表了“發(fā)育與疾病相關基因”教育部重點實驗室林承棋、羅卓娟課題組博士研究生張悅等人的研究工作：AFF3-DNA methylation interplay in maintaining the mono-allelic expression pattern of XIST in terminally differentiated cells. Zhang Y, Wang C, Liu X, Yang Q, Ji H, Yang M, Xu M, Zhou Y, Xie W, Luo Z, Lin C. J Mol Cell Biol. DOI: https://doi.org/10.1093/jmcb/mjy074.
雌性哺乳動物細胞擁有兩條X染色體，在發(fā)育過程中其中的一條會失活，以此來平衡雌性與雄性間的基因表達劑量。長鏈非編碼RNA XIST僅由失活X染色體轉錄并募集相關沉默因子以實現X染色體失活。眾所周知，在早期胚胎發(fā)育中XIST對X染色體失活的轉錄調控發(fā)揮重要作用，而在終末分化細胞中的作用卻知之甚少。本課題組之前的工作發(fā)現超級延伸復合物-3（SEC-L3）的支架蛋白，AFF3，通過富集在印記基因座的配子差異甲基化區(qū)域（gDMR）來調控印跡基因表達。本研究工作發(fā)現AFF3也可以結合在XIST啟動子下游的DMR來調控XIST表達。研究結果顯示，敲低AFF3會導致部分終末分化細胞中失活的XIST等位基因重新表達并形成新的XIST cloud，同時XIST DMR的DNA甲基化也會發(fā)生部分損失。由于AFF3僅結合在發(fā)生甲基化的XIST DMR，當XIST DMR去甲基化時，AFF3不能結合該位點并最終導致XIST重新表達形成新的XIST cloud，進而發(fā)生X染色體失活異常。因此，在終末分化細胞中AFF3可以通過依賴DNA甲基化的方式調控XIST基因的表達，從而幫助維持X染色體失活。然而，與印跡基因座不同，KAP1-H3K9相關的甲基化機制對于這些細胞中XIST單等位基因維持表達的調控可能不起主要作用。因此，我們的結果表明在XIST DMR和gDMR存在不同的調控機制，但是它們都需要AFF3和DNA甲基化的參與，這也進一步說明AFF3在調控等位基因差異表達中具有重要意義。
