序號(hào) | 成果名稱 | 成果形式 | 第一完成 單位 | 實(shí)驗(yàn)室參加人員姓名(排名) | 成果產(chǎn)生年度 | 1 | 揭示干細(xì)胞命運(yùn)決定及重編程的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制 | 研究論文 | 東南大學(xué) | 林承棋（1）、羅卓娟（2）、柴人杰（3）等 | 2017-2020 | 簡要介紹代表性研究成果的主要內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)室人員在其中的主要?jiǎng)?chuàng)新貢獻(xiàn)以及成果的國內(nèi)外學(xué)術(shù)影響。（600字以內(nèi)） 細(xì)胞狀態(tài)與命運(yùn)的決定機(jī)制一直是生物學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)基本問題。對(duì)這一問題的深入理解不僅有利于認(rèn)識(shí)細(xì)胞分化和發(fā)育的普遍規(guī)律，也對(duì)于剖析包括發(fā)育畸形和癌癥在內(nèi)的疾病的發(fā)生機(jī)制具有深遠(yuǎn)的意義。過去5年的主要成果包括： 1) 發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白ZFP281 募集SEC-like 3 亞基AFF3 到增強(qiáng)子上精確調(diào)控印記基因的差異性表達(dá)（Nucleic Acids Res, 2017），以及協(xié)同H3K4me3 甲基轉(zhuǎn)移酶MLL2，調(diào)控轉(zhuǎn)座子LINE-1 區(qū)的組蛋白修飾以及染色質(zhì)局部結(jié)構(gòu)，并且募集SEC、MYC復(fù)合物到活躍啟動(dòng)子，調(diào)控干細(xì)胞的命運(yùn)決定及重編程（Nucleic Acids Res, 2017;Mol Cell Biol, 2019）。2）發(fā)現(xiàn)SEC介導(dǎo)多價(jià)相分離調(diào)控RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄暫停釋放，在混合譜系白血病（MLL）中，SEC與MLL基因的轉(zhuǎn)位融合，可以極大促進(jìn)SEC相分離，從而促進(jìn)癌基因快速轉(zhuǎn)錄并維持高表達(dá)狀態(tài)（Sci Adv, 2020）。3）Lgr5+細(xì)胞具有內(nèi)耳干細(xì)胞的特性且能被自噬、Wnt 信號(hào)和免疫系統(tǒng)調(diào)控，依此建立了針對(duì)小鼠內(nèi)耳干細(xì)胞的AAV 介導(dǎo)的基因治療系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)生物材料和人工耳蝸電刺激，磁刺激等物理調(diào)控因素對(duì)神經(jīng)元和毛細(xì)胞的再生和聽覺功能的部分重建（Autophagy, 2017; Nat Commun, 2019; Cell Mol Life Sci, 2020）。該系列研究為揭示干細(xì)胞的狀態(tài)與命運(yùn)的決定機(jī)制，以及探索相關(guān)發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)治療，提供了新的方向與思路。 上述系列研究對(duì)闡明嬰幼兒白血病、發(fā)育缺陷、耳聾等疾病的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)相應(yīng)干預(yù)措施具有重要意義。在國際著名期刊上發(fā)表SCI 論文20余篇，參加國內(nèi)外會(huì)議20余人次。獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家基金資助10余項(xiàng)。部分工作獲江蘇省醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。 |
序號(hào) | 成果名稱 | 成果形式 | 第一完成 單位 | 實(shí)驗(yàn)室參加人員姓名(排名) | 成果產(chǎn)生年度 | 2 | 神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化及神經(jīng)元成熟的調(diào)控研究 | 研究論文 | 東南大學(xué) | 趙春杰（1）、韓俊海（2）、加正平（3）、劉安（4）等 | 2016-2020 | 簡要介紹代表性研究成果的主要內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)室人員在其中的主要?jiǎng)?chuàng)新貢獻(xiàn)以及成果的國內(nèi)外學(xué)術(shù)影響。（600字以內(nèi)） 神經(jīng)環(huán)路由眾多不同亞型的神經(jīng)元通過突觸聯(lián)系建構(gòu)而成，進(jìn)而調(diào)控感覺運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶以及情感等生命活動(dòng)。本方向研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)環(huán)路發(fā)育過程中：1）PDK1調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的對(duì)稱分裂和不對(duì)稱分裂，進(jìn)而維持干細(xì)胞庫和神經(jīng)發(fā)生之間的平衡，PDK1還在齒狀回發(fā)育過程中調(diào)控顆粒細(xì)胞的成熟分化，調(diào)控中間神經(jīng)元的存活（Cereb Cortex, 2020, 2019a, Mol Brain, 2020）。2）自閉癥致病基因FOXG1在發(fā)育早期通過抑制Dbx1調(diào)控大腦皮層的區(qū)域化，在有絲分裂后的神經(jīng)元中，FOXG1時(shí)空性地調(diào)控皮層中間神經(jīng)元的分化成熟和不同類型投射神經(jīng)元的特化，突變小鼠表現(xiàn)出社會(huì)交往缺陷、癲癇、焦慮情感障礙等（Cereb Cortex, 2019b,c,d, 2017, Neurosci Bull, 2021）。3）發(fā)現(xiàn)Neurexin通過募集軸突導(dǎo)向分子Ephrin介導(dǎo)了神經(jīng)元軸突的成束排列。Neurexin功能缺失引起神經(jīng)元軸突成束排列紊亂，視覺感知功能異常（Deve Cell, 2017，封面論文）。該研究最早報(bào)道了Neurexin分子具有介導(dǎo)軸突投射的功能，從軸突投射層面闡明了視覺感知異常的機(jī)制。4）發(fā)現(xiàn)PAK/LIMK信號(hào)通路在調(diào)節(jié)皮層發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，缺失LIMK1和LIMK2導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)目減少和神經(jīng)元遷移缺陷，進(jìn)而引起皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元數(shù)量的明顯減少。這些研究結(jié)果有助于深入揭示自閉癥、小頭癥以及智力缺陷的發(fā)病機(jī)制（Mol Brain, 2019）。 以上研究揭示了海馬、皮層等腦區(qū)神經(jīng)環(huán)路發(fā)育的規(guī)律，對(duì)于闡明自閉癥、小頭癥以及智力缺陷的發(fā)病機(jī)制以及研發(fā)相關(guān)疾病的診治新手段具有重要意義。研究工作獲得科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上和青年項(xiàng)目等資助，在國際著名期刊上發(fā)表論文15篇。 |
序號(hào) | 成果名稱 | 成果形式 | 第一完成 單位 | 實(shí)驗(yàn)室參加人員姓名(排名) | 成果產(chǎn)生年度 | 3 | 突觸發(fā)育調(diào)控、可塑性及功能的研究 | 論文、專利，成果獎(jiǎng) | 東南大學(xué) | 謝維（1）、韓俊海（2）、陸巍（3）、劉安（4）等 | 2016-2020 | 簡要介紹代表性研究成果的主要內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)室人員在其中的主要?jiǎng)?chuàng)新貢獻(xiàn)以及成果的國內(nèi)外學(xué)術(shù)影響。（600字以內(nèi)） 突觸是神經(jīng)環(huán)路連接的基本單位，是腦功能發(fā)揮的基礎(chǔ)，突觸發(fā)育調(diào)控及其功能機(jī)制是亟待回答的重要科學(xué)問題。近5年成果：1) 發(fā)現(xiàn)突觸黏附分子Neuroligin 1調(diào)控突觸發(fā)育與可塑性的新機(jī)制。NLG1分子的胞內(nèi)段可以通過與樹突棘相關(guān)Rap鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶活化蛋白（SPAR）結(jié)合，激活下游LIMK/cofilin介導(dǎo)突觸發(fā)育與突觸可塑性（JCB, 2016, “封面論文”并配發(fā)“專題述評(píng)”）；2) 闡明突觸黏附分子翻譯后加工調(diào)節(jié)突觸發(fā)育的機(jī)制。我們前期研究發(fā)現(xiàn)NLG有剪切現(xiàn)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NLG在高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被特異性剪切是調(diào)控其成熟與發(fā)揮功能的必要步驟（JMol Cell Biol, 2017; BBA-Gen, 2018）；3) 突觸粘附分子DNlg4通過骨成型素信號(hào)調(diào)控突觸發(fā)育（J Biol Chem, 2017a）；4) 發(fā)現(xiàn)突觸黏附分子通過不同途徑調(diào)控突觸F-actin從而影響突觸形態(tài)發(fā)育與正常功能。在突觸前，NRX可以通過與Scribble的直接結(jié)合調(diào)控F-actin的聚合與囊泡的釋放（J Biol Chem, 2017b）；在突觸后，NLG 1與WRC的直接結(jié)合調(diào)控F-actin的動(dòng)態(tài)平衡，影響突觸的發(fā)育與功能（eLife, 2018）；5) 揭示激酶PKCι/λ與PKMζ在海馬相關(guān)LTP及學(xué)習(xí)記憶的不同階段發(fā)揮作用與機(jī)制（Cell Rep, 2016, 封面論文; Cereb Cortex, 2017)；6) 闡明智障相關(guān)因子PQBP1調(diào)控突觸發(fā)育和功能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PQBP1通過結(jié)合磷酸化的FMRP招募mRNA促進(jìn)翻譯，進(jìn)而調(diào)控突觸發(fā)育（JMol Cell Biol, 2017; Hum Mol Genet. 2017）。 上述系列研究對(duì)闡明自閉癥、精神分裂癥等腦疾病的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)治療方案意義重大。在國際著名期刊上發(fā)表SCI論文15篇，參加國內(nèi)外會(huì)議20余人次。獲得國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目5項(xiàng)，面上項(xiàng)目10項(xiàng)。部分工作獲教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。 |
序號(hào) | 成果名稱 | 成果形式 | 第一完成 單位 | 實(shí)驗(yàn)室參加人員姓名(排名) | 成果產(chǎn)生年度 | 4 | 本能行為的分子與神經(jīng)環(huán)路調(diào)控 | 研究論文 | 東南大學(xué) | 潘玉峰（1）、韓俊海（2） | 2017-2020 | 簡要介紹代表性研究成果的主要內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)室人員在其中的主要?jiǎng)?chuàng)新貢獻(xiàn)以及成果的國內(nèi)外學(xué)術(shù)影響。（600字以內(nèi)） 本能行為特別是睡眠與兩性行為，對(duì)于生存與繁衍至關(guān)重要，且不需要學(xué)習(xí)即能表現(xiàn)，其神經(jīng)環(huán)路主要在發(fā)育階段構(gòu)建，是研究基因調(diào)控神經(jīng)環(huán)路發(fā)育、行為、行為異常的重要模型。我們以果蠅兩性行為和睡眠行為為研究模型，主要成果有：1）發(fā)現(xiàn)fruitless基因主要在發(fā)育階段調(diào)控求偶行為神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建，進(jìn)而調(diào)控不同的性取向，為研究關(guān)鍵基因如何通過發(fā)育調(diào)控神經(jīng)環(huán)路功能多樣性提供了理想模型；2）發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Drosulfakinin在關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路中如何響應(yīng)外界刺激和內(nèi)在生理狀態(tài)進(jìn)而調(diào)控兩性行為的興奮與抑制的平衡；3）闡明了生物節(jié)律通過特異性節(jié)律輸出分子Fbxl4調(diào)控睡眠的分子細(xì)胞機(jī)制，揭示生物節(jié)律調(diào)控睡眠行為的作用機(jī)制（專家述評(píng)）；發(fā)現(xiàn)溫度調(diào)控夜間睡眠的分子和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制；4）發(fā)現(xiàn)fruitless和doublesex基因調(diào)控兩性睡眠差異的分子調(diào)控機(jī)制；5）闡明機(jī)體在睡眠和求偶兩種本能行為間抉擇的機(jī)制，揭示了睡眠與求偶行為在分子和神經(jīng)環(huán)路上的相互作用。 以上成果在Nat Commun, Curr Biol, eLife, J Neurosci等著名期刊發(fā)表研究論文11 篇，深刻揭示了關(guān)鍵基因如何調(diào)控神經(jīng)環(huán)路發(fā)育和功能，進(jìn)而調(diào)控本能行為及行為異常的機(jī)制，受到了包括“The Daily Mail”、“知識(shí)分子”等國內(nèi)外媒體的廣泛報(bào)道。獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金累計(jì)資助經(jīng)費(fèi)1000余萬元。 |
序號(hào) | 成果名稱 | 成果形式 | 第一完成 單位 | 實(shí)驗(yàn)室參加人員姓名(排名) | 成果產(chǎn)生年度 | 5 | 環(huán)狀RNA與腦疾病的診斷治療 | 論文，專利 | 東南大學(xué) | 姚紅紅（1）、張媛（2）、白瑩（3）、韓冰（4）、沈靈（5） | 2016-2020 | 簡要介紹代表性研究成果的主要內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)室人員在其中的主要?jiǎng)?chuàng)新貢獻(xiàn)以及成果的國內(nèi)外學(xué)術(shù)影響。（600字以內(nèi)） 圍繞國家重大戰(zhàn)略“腦疾病的診斷治療”，從環(huán)狀RNA全新生物學(xué)功能層面為腦卒中臨床基礎(chǔ)研究提供新的策略。5年來，1) 發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA與腦卒中發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在關(guān)系，揭示環(huán)狀RNA促進(jìn)腦損傷修復(fù)的全新生物學(xué)功能，闡明環(huán)狀RNA調(diào)控神經(jīng)炎癥的細(xì)胞分子機(jī)制。該研究不僅從新的視角發(fā)現(xiàn)卒中后腦損傷中的關(guān)鍵分子，拓展了對(duì)卒中后腦損傷病理機(jī)制的認(rèn)知，而且揭示了環(huán)狀RNA促進(jìn)腦損傷修復(fù)的全新生物學(xué)功能，為臨床治療提供新的藥物靶點(diǎn)（Autophagy, 2018; Mol Psychiatry, 2020, 扉頁特評(píng); Biol Psychiatry, 2020)。英國皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院院士Sergio A. Jimenez在生理學(xué)領(lǐng)域TOP1雜志Physiol Rev撰寫綜述，評(píng)價(jià)環(huán)狀RNA調(diào)節(jié)內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化這一創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)。2) 實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡遞載環(huán)狀RNA靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，證實(shí)環(huán)狀RNA促進(jìn)恒河獼猴卒中后腦損傷修復(fù)，突破核酸藥物遞載的瓶頸問題，為臨床轉(zhuǎn)化提供臨床前實(shí)驗(yàn)證據(jù)，推動(dòng)核酸藥物實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化(Circulation, 2020)。歐洲科學(xué)院院士Robert Zorec教授肯定細(xì)胞外囊泡遞送核酸方面的工作；國內(nèi)外學(xué)者評(píng)價(jià)并認(rèn)為circSCMH1-EVs遞送環(huán)狀RNA這一新技術(shù)及其重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。3) 從臨床水平多維度確定了參與腦卒中發(fā)生發(fā)展的系列環(huán)狀RNA，該研究為卒中早期預(yù)警和預(yù)后評(píng)估提供可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，為臨床提供新的檢測手段(Stroke, J Neurosci, 專題評(píng)論)。俄羅斯科學(xué)院Ivan B. Filippenkov教授撰寫專題評(píng)論，充分肯定了環(huán)狀RNA作為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的可能性。 上述系列研究成果在國際著名期刊累計(jì)發(fā)表SCI論文36篇，被Nat Neurosci等他引628次。參編中英文著作5部，以第1發(fā)明人申請(qǐng)專利5項(xiàng)，授權(quán)2項(xiàng)。 |
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